青岛静康中医肾病医院
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降尿酸药非布司他、帝人痛风和福避痛的副作用
发布日期：2020-08-17 10:26:14
对患有痛风和高尿酸血症的患者而言，应该对“非布司他”这个名字不会陌生。非布司他是降尿酸药Febuxostat的中文译名，日本的“帝人痛风”和台湾的“福避痛”也是非布司他。
非布司他于2009年在美国上市，FDA（美国食品药品监督管理局）将其批准用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。9年之后，2018年9月4日，非布司他被中国国家药品监督管理局批准在中国市场上市。
非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，和另一个降尿酸药别嘌醇一样，都是通过抑制尿酸的生成来降尿酸。非布司他经过肝脏代谢，代谢产物一半经过肾脏排泄，一半经过肠道排出体外。
非布司他的初始治疗剂量为20～40 mg/天，2～5周后如果血尿酸不达标者，可以逐渐加量，最大剂量为80 mg/天。
非布司他的不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。
1、非布司他对肾脏是安全的
非布司他主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，重度肾功能不全(GFR＜30ml/min)患者可以使用，但应避免大剂量使用。
2、非布司他可以引起轻度肝损害
临床观察发现，服用非布司他后，有转氨酶升高的现象。据报道，非布司他每天80mg，肝功能异常的发生率为4.6%，与别嘌醇导致肝酶升高的比例相当。
3、非布司他的心血管的安全性
这是患者最担心的副作用。
2018年3月，世界著名的《新英格兰医学杂志》发表了一项有关非布司他的大型临床研究结果，叫CARES研究。
这个研究是一项多中心、随机双盲研究，由美国、加拿大等北美320个研究中心参与，研究的对象大多是白人，而且都是痛风合并心脑血管病史者。请注意，不是单纯的痛风患者，而是痛风合并有心脑血管疾病史者，一共6198例。
这些研究对象被随机分成2个组，一组用非布司他治疗，一组用别嘌醇治疗。非布司他的使用剂量是每天40mg，如果2周后不达标，加至每天80mg；别嘌醇的使用剂量是每天100-200mg（根据肾功能情况），不达标则再加量100mg，每4周加量1次。治疗的目标是血尿酸<360μmol/L。
平均观察时间是2.5年，一部分长达6.5年。
研究发现，对于痛风伴心血管疾病史的患者，非布司他心血管不良事件发生率与别嘌呤醇相当，但非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于别嘌醇。
这个研究结果一经公布，便引起轰动。
我们都知道，美国FDA对药物的不良事件一向有“洁癖”，对药物的不良反应“宁信其有、不信其无”。再好的药，如果存在严重的不良反应，FDA都要给予警告或者勒令退出市场。
对非布司他也不例外。2019年2月21日，FDA发布黑框警告（药物安全信息）：与另一种降尿酸药别嘌呤醇相比，非布司他增加痛风患者的心血管死亡风险。
这就是人们经常说的非布司他“损害心血管”的消息来源。
不过，CARES研究存在着一个“硬伤”，就是观察对象的治疗中断率和失访率过高：非布司他组的治疗中断率为57.3%，失访率为45%；而别嘌醇组的治疗中断率为55.9%，失访率为44.9%。学者普遍认为，这么高的治疗中断率和失访率，导致研究结论不可靠。就连研究者也明确指出：“该试验的关键缺陷是大量受试者中断治疗，大量受试者未完成随访。”
为此，《美国风湿病学会官方杂志》撰文称：CARES研究的脱落率过高，改用另一种统计学方法post-hoc分析校正后，非布司他与别嘌醇的研究结果不再具有显著性差异。
也就是说，用另一种更严谨的统计学方法统计分析，非布司他和别嘌醇对心血管的安全性并没有区别。
随后，日本熊本大学发布了一项有关非布司他的大型临床研究（FREED研究）结果。该研究观察的也是伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者，而且都是黄种人，年龄≥65岁。非布司他的给药剂量是每天不超过40mg，对照组别嘌醇每天100mg，随访36个月。
结果发现，非布司他组全因死亡率为23.3%，对照组为28.7%，非布司他优于别嘌醇。
而2019年台湾学者又公布了一项来自亚洲人群的最新研究，研究结论与日本的FREED研究结果相似。
北美的研究，非布司他的用量是每天80mg，日本、台湾的研究，非布司他的用量是每天40mg。对亚洲人而言，每天40mg的非布司他是安全的，对心血管的安全性甚至优于别嘌醇。
世界卫生组织全球不良反应中心统计数据显示，非布司他与别嘌醇两者在地域分布上存在着巨大差异，非布司他的不良反应59%集中在美洲，仅有19%分布在亚洲；而别嘌醇的不良反应则主要分布于亚洲和欧洲，分别为37%和41%，仅有15%分布于美洲。
尽管受到了FDA的黑框警告，最新的《美国风湿病学会痛风管理指南（2020年版）》并没有排斥非布司他。指南强烈推荐对所有患者，包括中重度慢性肾脏病患者，采用别嘌醇作为首选一线药物进行治疗。对于重度肾衰竭、肾小球滤过率＜30ml/min的患者，别嘌醇或非布司他优于丙磺舒。
有专家分析，美国市场别嘌醇的每月治疗费用为13~20美元，非布司他每月160美元，从药物经济学角度考虑更倾向于使用价格低廉的药物。此外，由于人种差异，别嘌醇引起的“超敏反应”在美国较为少见，很少影响别嘌醇的选择。所以美国指南将别嘌醇作为首选药物属意料之中。
而中国、日本、台湾的高尿酸血症和痛风治疗指南，都推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。
对亚洲人而言，非布司他的整体安全性仍优于别嘌醇。我国非布司他推荐的使用剂量是20～40mg/天，不推荐80mg/天的剂量。但非布司他毕竟受到了FDA的黑框警告，所以使用时一定要注意，严格掌握非布司他的适应症和禁忌症。
没有任何一种药物是绝对安全的。在使用药物之前，一定要思考二个问题：是疾病的危害大，还是药物的副作用大？药物治疗是否能够获益？
进行利弊分析后，再做出选择。
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