青岛静康中医肾病医院
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患者严格控制饮食 尿酸一高再高的原因
发布日期：2020-11-24 10:35:33
本质上来讲，高尿酸血症（HUA）是嘌呤代谢障碍所致的慢性代谢性疾病，诊断标准为：不分性别，非同一日的两次血尿酸水平超过420umol/L。通常我们会特别关注不良饮食习惯带来的HUA/痛风高风险，但由于嘌呤代谢过程非常复杂，某些常见药（如降糖药、降压药、维生素等）的使用同样可能引起尿酸水平升高。
所以当患者抱怨“控制饮食”无用时，我们可能需要对下列这些可能的“罪魁祸首“进行逐一排查。
1、利尿剂
利尿剂中的袢利尿剂和噻嗪类利尿剂是临床中常见的导致HUA的药物，尤其在心内科，应用十分普遍。
研究发现，患者使用利尿剂治疗几天后，即可监测到血清尿酸的升高，升高程度呈剂量依赖性，而通常停用利尿剂后，要几个月尿酸才能恢复到原本水平。
因此，就降压药物的选择，指南特别提及，对于高血压合并HUA或痛风的患者，不推荐单独应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂，在众多降压药物中，血管紧张素II受体抑制剂（ARB）中的氯沙坦和钙离子通道阻滞剂（CCB）可促进尿酸排泄，可作为优先选择。
2、β受体阻滞剂
β受体阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔等）能降低心率，是冠心病二级预防药物之一，但使用后可使肾血流量及肾小球的滤过率降低，尤其在与利尿剂联用时，可减少尿酸的排泄量，引起HUA。
在冠心病或心衰患者中，利尿剂和β受体阻滞剂联用十分常见，这个组合会大大增加HUA的发生，需提高警惕。
降糖药
1、二甲双胍
二甲双胍在体内代谢过程中可能产生乳酸积聚，乳酸能抑制肾近曲小管的尿酸分泌，导致尿酸排出减少，引起HUA，不过发生率很低。
2、胰岛素
胰岛素可参与体内代谢促进嘌呤合成，增加尿酸的重吸收，升高尿酸。胰岛素抵抗及高胰岛素血症可增加高尿酸血症的发生风险。
水杨酸类（阿司匹林）
水杨酸类药物如阿司匹林在临床应用中十分广泛，如冠心病的二级预防、糖尿病中动脉粥样硬化性心血管疾病的预防等。
此类药物对尿酸的影响是多方面的，一项探究水杨酸盐剂量对尿酸的影响研究发现，在使用小剂量阿司匹林第一周，参与者平均血清尿酸升高6、2%，平均尿酸清除率下降22、8%。随后两周内，但随着阿司匹林的剂量增加，血清尿酸浓度和清除率反而逐渐下降到接近基线水平。
目前普遍认为，小剂量阿司匹林会升高血尿酸水平，大剂量阿司匹林反而会促进尿酸排泄进降低血尿酸水平。
水杨酸盐与URAT 1相互作用的两种模式可以解释水杨酸盐的这种矛盾效应：水杨酸盐充当交换底物以促进尿酸盐的生成，因此在低剂量时吸附，高剂量时抑制尿酸盐再吸收。此外，水杨酸盐可能通过与OAT 1和OAT 3相互作用而导致HUA。极低剂量下水杨酸盐也能够抑制MRP4介导的尿酸盐转运。
鉴于临床常处方小剂量阿司匹林以降低心血管事件，对这类患者在监测阿司匹林出血风险的同时还需要监测血尿酸水平，避免高尿酸血症或痛风。
果糖是一种单糖，与葡萄糖是同分异构体。果糖代谢途径中关键酶果糖激酶无负性反馈调节的抑制，进入细胞内的所有果糖将迅速被磷酸化，导致细胞内磷酸化减弱和ATP耗竭，使AMP增多，ATP耗竭将增加嘌呤代谢酶的活性，加速核苷酸的合成，导致细胞内尿酸升高和HUA，此外，果糖还可通过GLUT9转运体促进尿酸的再吸收。
因此，在针对HUA或痛风患者的日常饮食管理中，应叮嘱患者尽量减少果糖的摄入。
维生素
1、维生素C
目前，有关维生素C与尿酸的关系还并不是十分清楚。一般认为，小剂量摄入维生素C不会升高血尿酸水平，但若长期大量使用，可使尿液中草酸盐的含量明显增加，可能发生尿液酸化、草酸盐肾病，部分患者也可能发生HUA。
2、烟酸
盐酸（维生素B3）是人体必需维生素之一，有研究显示烟酸可降低尿酸的排泄量，使血尿酸升高14%，并加重已有的痛风。并且，烟酸在治疗剂量下也可能使尿酸升高。
烟酸对尿酸升高的影响呈剂量依赖性，缓释制剂可避免短时间内大量药物被吸收所造成的高血药浓度，减少剂量依赖的药物不良反应发生。
抗结核药
我国结核病人群数量较大，应用抗结核药物患者基数众多。在抗结核药物中，吡嗪酰胺和乙胺丁醇会增加HUA的发生风险。
1、吡嗪酰胺
短程抗结核治疗的核心药物之一，在菌体内转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。吡嗪酸可与尿酸竞争有机酸排泄通道，URAT 1的反式刺激作用或干扰OAT10减少尿酸排泄，导致血尿酸浓度增加。
2、乙胺丁醇
人工合成的化合物，对几乎所有类型的结核分支杆菌均有高度抗菌活性。其50%以原形从尿液中排出，和尿酸竞争性排泄，可诱发HUA。
左旋多巴
左旋多巴是多巴胺递质的前体物质，属于抗帕金森药物，其进入人体后可代谢为高香草酸和香草酸，这两种物质会与尿酸竞争排泄路径，使尿酸的排泄量减少，从而引起HUA。
含乙醇的药物
乙醇可引起尿酸水平升高几乎众所周知，其对尿酸的产生和消除两方面都有影响。
乙醇的高热量可诱导肥胖，一些啤酒中的鸟嘌呤在肠道细菌的作用下可直接生成尿酸。此外，过多饮酒加速ATP在肝脏的水解，ATP经水解酶形成AMP，AMP经脱氨酶形成次黄嘌呤核苷酸，再转化为次黄嘌呤、黄嘌呤，最终代谢生成尿酸。
并且，乙醇可诱发糖原异生障碍，导致血清中酮体和乳酸积聚，二者均可竞争性抑制尿酸在近端肾小管的排泄。乙醇还可能引起机体脱水，进一步加重血尿酸浓度的升高。
总之，对于HUA和痛风的患者来说，应尽可能避免乙醇的摄入。
细胞毒性药物和糖皮质激素
细胞毒性化疗药物和糖皮质激素用于治疗血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤等）时，可使细胞死亡数量急剧增高，嘌呤降解增加，引起尿酸贮积，诱发HUA。此外，细胞毒性药物可诱发肿瘤溶解综合征（TLS），TSL是血液肿瘤科的急症，由于大量肿瘤细胞溶解并释放过多的钾、磷酸盐和尿酸进入循环所致。
并且，细胞毒性药物引起的HUA是最严重的药物性高尿酸血症。通常在细胞毒性药物治疗后48-72小时出现。TSL一般发生于细胞毒性药物治疗后，致死率约20%-50%。少数TSL也可能发生在使用地塞米松、唑来膦酸、沙利度胺和新型化疗药（包括硼替佐米、利妥昔单抗）等治疗后。
免疫抑制药
免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）主要用于器官移植、自身免疫病等，此类药物与HUA有关。
1、环孢素
一种强效的免疫抑制剂，作用于淋巴细胞。环孢素可通过与肾小管细胞胞浆中的钙离子结合蛋白结合，诱导肾皮质线粒体的脂质过氧化，降低细胞Na+-K+-ATP酶活性机制，直接产生肾毒性，使肾组织损伤，影响血尿酸的分泌和排泄。
2、他克莫司
此类药物是从链霉菌属中分离的发酵产物，为一种强力的新型免疫抑制剂。其可引起剂量依赖性的入球小动脉收缩，导致高危患者发生HUA和肾损伤。
胰酶制剂
胰酶制剂主要用于消化不良或胰腺外分泌功能受损的患者，其是从新鲜的动物胰脏中提取的多种酶的混合物，主要成分为胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰淀粉酶，其中含有大量的嘌呤成分，长期大剂量使用该类药物，可引起HUA。
肌苷
肌苷为为嘌呤代谢的中间产物，在体内可分解出大量的尿酸，从而引起HUA。
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